content:
ПРИМЕНЕНИЕ ТОПИРАМАТА для профилактики и лечения мигрени | "НейроNEWS: психоневрологія та нейропсихіатрія"
×
Укр
Рус
Главная
Конференции
Дайджест
Текущий номер
Архив
Тематический архив
скрыть меню
О журнале
Разделы
Актуально (90)
Актуальное интервью (75)
Дискуссионный клуб (21)
Взгляд на проблему (107)
Обзор (439)
Практика (235)
Лекция (86)
Семинар (19)
Клинический случай (72)
Зарубежный опыт (199)
Клинические исследования (221)
Рекомендации (32)
Интересно (80)
Инфографика (24)
Информация (20)
Вопрос-ответ (1)
Авторам
Подписка
Реклама
Полезные ссылки
World Psychiatric Association (WPA)
Всемирная организация здравоохранения
The National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
European Federation Of Neurological Societies (EFNS)
Medical News & Information
Ассоциация психиатров Украины
Украинская противоэпилептическая лига
Фонд помощи детям с синдромом аутизма «Дитина з майбутнім»
Министерство здравоохранения Украины
Нормативно-директивные документы МЗ Украины
Контакты
Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
НейроNEWS© Збірник клінічних рекомендацій
2021
НейроNEWS© Збірник клінічних рекомендацій
2020
НейроNEWS© Збірник клінічних рекомендацій
2019
НейроNEWS© Збірник клінічних рекомендацій
2018
НейроNEWS© Збірник клінічних рекомендацій
2017
Сборник клинических рекомендаций
2016
Очерки детской психиатрии
2016
Сборник клинических рекомендаций
2015
Сборник клинических рекомендаций
2014
Очерки детской психиатрии. Аутизм
2013
Очерки детской психиатрии
2012
Архив номеров Статья опубликована в номере: 3 (30)' 2011
Разделы: Лекция
Содержание номера
«Альтернативы обучению врачей общей практики основам детской психиатрии не существует»
Мнение эксперта
Новое в психиатрии
Антиконвульсанты в психиатрии
Новое в эпилептологии
ПРИМЕНЕНИЕ ТОПИРАМАТА для профилактики и лечения мигрени
Боковой амиотрофический склероз
Клинический потенциал ницерголина: взгляд фармаколога
Патогенетическая роль амантадина в лечении нейролептического паркинсонизма
Практическое руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством
Эффективность церебролизина в лечении диабетической полинейропатии
Тебантин в лечении пояснично-крестцовых болевых синдромов
Болезнь Альцгеймера: эффективность долгосрочного применения ингибиторов холинэстеразы и мемантина
Мятежный дух живописца. Творчество и болезнь Михаила Врубеля
ПРИМЕНЕНИЕ ТОПИРАМАТА для профилактики и лечения мигрени
Мигрень – наиболее распространенная форма головной боли, занимающая второе место после эпизодической головной боли напряжения. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о большом социально-экономическом бремени этого заболевания. В статье S. Naegel и M. Obermann «Topiramate in the prevention and treatment of migraine: efficacy, safety and patient preference», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2010; 6: 17-28), приведен анализ данных, полученных в клинических исследованиях. Особое внимание авторы уделили последним рандомизированным контролируемым клиническим исследованиям, в которых изучались эффективность и безопасность топирамата в качестве средства лечения и профилактики мигрени.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, мигрень занимает 19-е место среди всех болезней в мире, которые являются причиной инвалидности. Для мигрени характерна односторонняя локализация (может быть двусторонней), ощущение пульсации, интенсивность от умеренной до сильной, интенсификация боли при повседневной физической активности, тошнота и/или светобоязнь и фонофобия. Приступы обычно длятся от 4 до 72 часов. Характерной особенностью мигрени является то, что головная боль может менять локализацию (сторону) от приступа к приступу, в отличие от тригеминальной вегетативной цефалгии, при которой головная боль обычно локализируется только с одной стороны.
Распространенность мигрени в течение всей жизни достигает 14%, при этом соотношение мужчин и женщин вариабельно (от 1 : 2 до 1 : 3). На сегодняшний день распространенность мигрени составляет 10%.
У женщин чаще встречается мигрень без ауры. Наиболее типичный возраст начала мигрени – второе и третье десятилетия жизни. Частота заболеваемости мигренью с возрастом повышается, достигая максимума в конце четвертого десятилетия, а затем падает, с более выраженным снижением у женщин, чем у мужчин. Этот показатель меняется с возрастом. В двух разных исследованиях изучали распространенность мигрени среди лиц в возрасте до 20 лет и старше 65 лет. Результаты испытания, проведенного в Бразилии, показали увеличение годичной распространенности мигрени на 10,6% (соотношение мужчин и женщин 5,1 к 14,1%) у лиц старше 65 лет. У молодых пациентов, которые принимали участие в исследовании Head-HUNT, наблюдалась общая годичная распространенность 7,1% среди лиц в возрасте 12-19 лет.
В популяционном исследовании примерно 45,8% пациентов с мигренью имели исключительно односторонние головные боли с односторонними вегетативными симптомами, такими как ипсилатеральное инъецирование конъюнктивы, ипсилатеральное слезотечение, ипсилатеральная заложенность носа или насморк, ипсилатеральная отечность век, ипсилатеральноый миоз или птоз и ипсилатеральное потоотделение в области лба или лица. Данные недавнего популяционного исследования показали, что у 43,4% лиц с мигренью регулярно наблюдается только один односторонний вегетативный симптом во время приступа, у 34,3% – два, у 15,4% – три, у 4,9% – четыре и у 2,1% – пять. У пациентов с мигренью и односторонними вегетативными симптомами головная боль чаще имеет одностороннюю локализацию (38,5%), чем у таковых без них (20,1%).
Примерно у 30-40% пациентов с мигренью, прежде чем возникают головные боли, наблюдаются преходящие очаговые неврологические симптомы – явление, известное как аура. Аура медленно развивается в течение нескольких минут и длится от 15 до 60 минут. Многие лица с мигренью описывают продромальную фазу, которая может начаться за 2 дня до возникновения головной боли. Описаны гипер- или гипоактивность, головокружение, ригидность затылочных мышц, повышенный аппетит, зевание или даже чувствительность к свету и звуку.
Несмотря на то что за последнее десятилетие методы лечения мигрени шагнули далеко вперед, она по-прежнему остается малокурабельной.
Терапия мигрени состоит из трех основных этапов, таких как:
• ликвидация экологических и психосоциальных факторов, которые могут ухудшить или способствовать возникновению головной боли;
• адекватная и достаточная неотложная терапия;
• профилактическое лечение, которое необходимо рекомендовать пациентам с высокой частотой приступов, большой интенсивностью приступа или аурой, которая сильно влияет на функционирование пациента.
Своевременное профилактическое лечение необходимо назначать пациентам, страдающим от мигрени, которая сильно влияет на их повседневную деятельность и общее функционирование. Много различных медикаментов исследовались как средства профилактики мигрени. Топирамат – один из последних препаратов для профилактики мигрени с доказанной эффективностью.
Первоначально топирамат был одобрен в 1995 г. в Великобритании для дополнительной терапии эпилептических парциальных припадков у взрослых пациентов. Существуют доказательства того, что противоэпилептическое действие этого препарата обусловлено не его влиянием на ионные каналы или определенные их подтипы, а целым рядом различных механизмов. Топирамат блокирует вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые каналы. Он также ингибирует возбуждающую глутаматную связь и потенцирует тормозящее действие g-аминомасляной кислоты. Кроме того, он ингибирует карбоангидразу. Однако остается неясным механизм действия, обусловливающий профилактический эффект при мигрени.
Профилактическое лечение эпизодической мигрени топираматом
Большинство пациентов с мигренью принимают препараты для быстрого купирования приступа. Профилактическое лечение мигрени проводится гораздо реже. Наиболее важными пунктами обсуждения профилактической терапии являются частота и тяжесть приступов мигрени, а также их влияние на качество жизни. Необходимо рассматривать возможные проблемы применения медикаментов для неотложной помощи (например, чрезмерное использование, побочные эффекты, противопоказания, отсутствие эффективности), а также возможные побочные реакции и эффективность профилактического лечения. Целями превентивной терапии являются: снижение частоты приступов, их тяжести и продолжительности, улучшение ответа на лечение острого приступа, а также улучшение качества жизни и функционирования. В недавнем исследовании в США Lipton et al. изучали возможную необходимость превентивной терапии. Критерии оценки были разработаны группой экспертов для обеспечения объективно сопоставимых тестов. Авторы показали, что 25,7% пациентов соответствовали критерию «предложить профилактику» и 13,1% – «следует рассмотреть вариант профилактического лечения». Только 12,4% пациентов сообщили о текущем применении ежедневной профилактической терапии мигрени. Это указывает на то, что профилактическое лечение по-прежнему применяется недостаточно часто. Эти цифры аналогичны во Франции (6%) и меньше – в странах Латинской Америки (2%).
После предварительного анализа данных открытых и небольших контролируемых исследований выяснилось, что топирамат является эффективным средством профилактики мигрени. В 2004 г. опубликованы результаты трех больших контролируемых плацебо исследований (два североамериканских и одно европейское), в ходе которых изучали эффективность и безопасность профилактического лечения мигрени топираматом. Все три испытания имели одинаковый дизайн. После 14 дней выведения препарата и 28-дневного проспективного периода оценивали разные дозы топирамата в течение 26 (8 + 18) недель двойной слепой фазы и сравнивали с плацебо. В двух контролируемых плацебо исследованиях MIGR-001 и MIGR-002, проведенных в США, при участии 49 и 52 центров, изучали эффективность топирамата в дозах 50, 100 и 200 мг/сут. В европейском исследовании MIGR-003 (61 центр-участник) изучали только две суточные дозы топирамата (100 и 200 мг/сут).
Только в европейском исследовании в дополнение к группе, которая получала плацебо, была слепая активная контрольная группа, которая получала пропранолол для профилактики. Критериями включения во всех трех исследованиях были: пациенты в возрасте от 12 до 65 лет с мигренью с аурой или без нее в анамнезе (оценка при помощи критериев Международной классификации головной боли [ICHD-I]); от 3 до 12 дней с мигренью в месяц; не более 15 дней головной боли (мигрень или обычная головная боль) в течение базовой фазы. День головной боли – календарный день, в течение которого пациент испытывал головную боль, по крайней мере, 30 минут; 26-недельная двойная слепая фаза началась с 8-недельного периода титрования (начальная доза – 25 мг/сут с недельным увеличением по 25 мг). В каждом исследовании это увеличение проводилось до уровня ранее назначенных доз или максимальной переносимой дозы. После титрования и 18 недель фазы поддерживающего лечения двойная слепая фаза была завершена. Суточная доза исследуемых препаратов была поделена на два приема. Во всех трех исследованиях пациентам разрешили принимать препараты для неотложного купирования приступа. Критерии исключения были схожи во всех трайлах. К их числу относились злоупотребление лечением острого приступа мигрени, прием медикаментов, которые могли бы повлиять на результат исследования, и другие варианты головной боли (кроме мигрени).
Главным показателем эффективности во всех исследованиях было изменение среднемесячной (28 дней) частоты приступов мигрени по сравнению с исходным уровнем на протяжении всей двойной слепой фазы. Частота оценивалась с помощью дневников пациентов, которые фиксировали приступы мигрени (любой приступ мигрени, который начался, закончился или повторился в течение 24 часов). Боль, которая длилась дольше, чем 24 часа, после ее начала представляет собой повторный эпизод мигрени. Из-за сходства дизайна и используемых конечных точек исследований Bussone et al. в 2005 г. провели совокупный анализ всех пациентов трех трайлов, рандомизированных с тем, чтобы принимать топирамат в дозе 100 мг/сут.
При объединении всех контролируемых исследований более чем 1500 больных были рандомизированы и включены в когорты с намерением проходить лечение. Из них 663 пациента отказались от участия в исследовании из-за побочных явлений, неэффективности лечения, собственного решения или были утеряны из виду (220, 228, 215 человек соответственно).
Хотя побочные реакции были наиболее распространенной причиной отмены топирамата во всех группах, пациенты, которые получали плацебо, чаще всего прекращали лечение из-за отсутствия эффекта. Во всех трех исследованиях базовые клинические и демографические характеристики были хорошо сбалансированы между группами. Результаты других испытаний схожи с этими данными. По данным всех исследований, профилактическое лечение топираматом в дозе 100 мг/сут снижает частоту возникновения приступов мигрени, что выражается в уменьшении месячной частоты приступов по сравнению с исходной. Хотя вследствие проведенных в США исследований выявлено снижение среднемесячной частоты приступов мигрени в группе топирамата в дозе 200 мг/сут, в ходе европейских испытаний эти результаты не подтвердились. Авторы предположили, что это было связано с высоким уровнем выходов из исследования в этой группе (рандомизированы 79 из 144 пациентов; 63 – из-за побочных эффектов). Применение суточной дозы 50 мг приводило к незначительному по сравнению с плацебо снижению среднемесячной частоты приступов мигрени. Во всех исследованиях применение топирамата в дозе 100 мг/сут сопровождалось значимым эффектом в течение первого месяца. Пропранолол, который применялся только в европейском испытании, также был эффективен в течение первого месяца лечения. Интересно, что у пациентов всех групп при приеме топирамата (по 50, 100 или 200 мг) уровень ответа был выше по сравнению с теми, кто получал плацебо, независимо от того, было ли отмечено достоверное снижение средней частоты приступов мигрени. В отличие от этого, уменьшение среднего количества дней, когда применялись препараты для неотложного лечения приступа, было значимым только в группах, в которых мера первичной эффективности также была значимой: MIGR-001 – 100 мг/сут топирамата: -1,9 дня, 200 мг/сут топирамата: -2,1 дня; MIGR-002 – 100 мг/сут топирамата: -2,1 дня, 200 мг/сут топирамата: -2,2 дня; MIGR-003 – 100 мг/сут топирамата: -1,5 дня, пропранолол: -1,6 дня; плацебо в целом: -0,8 до -1,0 дня.
В MIGR-002 изменения средней длительности приступа при применении дозировки 200 мг/сут и тяжести боли при применении 100 мг/сут были значимыми.
В связи с трехкратным увеличением количества пациентов из обобщенного анализа была получена некоторая дополнительная информация. Была проведена переоценка изменения ежемесячной частоты приступов мигрени, в том числе временные характеристики и количество приступов мигрени, количество дней с мигренозной головной болью. Все три показателя значимо уменьшились по сравнению с плацебо. Гендерный анализ показал, что терапевтический эффект не зависел пола. Ежемесячная продолжительность мигрени в исследуемой группе значимо изменилась по сравнению с исходными данными на -46,5 и -20% – в группе плацебо (р < 0,05). Таким образом, имеются достаточные обоснованные доказательства того, что топирамат в дозе 100 мг/сут эффективен в снижении частоты приступов мигрени.
Долгосрочная профилактика топираматом
Некоторые эксперты рекомендуют продолжать профилактическую терапию мигрени минимум 6-12 месяцев, прежде чем сделать перерыв в лечении. Чтобы показать эффективность и хорошую переносимость топирамата как средства профилактики мигрени в сроки до 14 месяцев, было проведено 8-месячное открытое расширенное исследование в рамках MIGR-001 и MIGR-002. Всем участникам (n = 567, 159 получали плацебо, 408 – топирамат) в течение 7 недель постепенно повышали дозу до клинически эффективной. Во время расширенной фазы дальнейшее снижение среднемесячной частоты приступов мигрени наблюдалось у пациентов, которые получали топирамат и у тех, кто был переведен из контрольной группы. Как и в оригинальных исследованиях, наблюдалось снижение средней частоты приступов мигрени (оценивалось в группе, которая ранее получала плацебо во время двойной слепой фазы) после первого месяца терапии топираматом. Кроме того, значительное улучшение (оценивали через 8 месяцев расширенной фазы) наблюдалось у пациентов при приеме топирамата в дозе 100 и 200 мг/сут. Авторы пришли к выводу, что клинический эффект длительно сохранялся у больных, которые получали топирамат более 1 года, и что за это время не было снижения эффективности, даже если дозу препарата уменьшали.
В 2007 г. было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором все пациенты открыто получали топирамат в течение 26 недель, а затем были рандомизированы на группы топирамата и плацебо. После 4-8-недельного периода титрования (стартовая доза – 25 мг/сут топирамата, еженедельное увеличение – 25 мг в неделю, целевая доза – 100 мг/сут) 818 пациентов были включены в 26-недельную открытую фазу испытания. В последующем дозы корригировали (от 50 до 200 мг/сут). В течение этого 26-недельного периода участники исследования получали стабильную дозу в течение последних 4 недель. В следующую 26-недельную двойную слепую фазу вошли 514 больных (из 559 пациентов, которые завершили открытую фазу), в которой они были рандомизированы для продолжения приема их обычной дозы (n = 255) или переведены на плацебо (n = 259). В то время как в двойной слепой фазе исследования наиболее распространенной причиной прекращения применения топирамата была недостаточная переносимость (21%), во время двойной слепой фазы таковой являлась недостаточная эффективность (7% в группе топирамата, 13% – плацебо). Во время открытой фазы среднее число дней мигрени в течение четырех недель снизилось по сравнению с началом открытой фазы (-3,09 дня мигрени; р < 0,0001). Как и ожидалось, после открытой фазы число дней мигрени (при сравнении последних 4 недель фазы открытого расширения и последних 4 недель двойной слепой фазы) увеличилось в обеих группах. Среднее увеличение было больше в группе плацебо (1,19 дня, р < 0,0001), чем топирамата (0,10 дня, р = 0,5756), но оно не вернулось к исходному значению (р < 0,0001). Различия между обеими группами были статистически значимыми (-1,09, р = 0,0011). Число дней мигрени резко возросло в течение первых 4 недель при применении плацебо, тогда как в группе топирамата после начала двойной слепой фазы наблюдалось лишь незначительное увеличение. Разница между группами оставалась значимой в течение всей двойной слепой фазы, кроме периода между 9 и 16 неделями. Продолжительность приступа мигрени была одинаковой в обеих группах, в то время как тяжесть головной боли не изменилась в группе топирамата, между открытой и двойной слепой фазами исследования, но несколько возросла в таковой плацебо. Кроме того, у пациентов, которые получали плацебо, наблюдалось большее увеличение дней приема неотложного лечения во время открытой фазы, чем при приеме топирамата (средняя разница – -0,95 дня, р = 0,0007).
Для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, использовались три опросника. Методика для оценки влияния головной боли на повседневную активность (HIT-6) не выявила значимых различий, но наблюдались отличия между группами по опроснику оценки влияния мигрени на повседневную активность пациента (MIDAS). Показатель по MIDAS повысился с начала к концу двойной слепой фазы на 6 баллов в группе плацебо, тогда как в группе топирамата остался неизменным. Оценка по краткой форме 12-пунктового опросника общего здоровья (SF-12) показала улучшение физического компонента оценки при применении топирамата. Кроме того, пациенты, которым назначали топирамат, были более удовлетворены эффективностью терапии, чем те, которые получали плацебо. Авторы пришли к выводу, что у больных, которые прекратили терапию или применяли плацебо, наблюдались увеличение количества дней с мигренозной головной болью и более низкое качество жизни, чем у пациентов, которые по-прежнему получали топирамат. Интересно, что у пациентов наблюдался положительный эффект от применения топирамата даже тогда, когда терапия была прекращена, так как у большинства участников число дней мигрени не увеличилось до исходного (до начала терапии).
Топирамат в лечении хронической мигрени
Примерно 3-4% от общей численности населения страдают от хронической ежедневной головной боли. Пересмотренный ICHD-II дает определение хронической мигрени как головной боли, которая возникает 15 дней в месяц, с, по крайней мере, 8 приступами, которые соответствуют критериям мигрени без ауры или дают ответ на неотложное лечение мигрени (например, триптан).
Данные обобщенного анализа Limmroth et al. показали, что профилактическое лечение топираматом лиц с эпизодической мигренью может снизить риск развития хронических форм головной боли. Было проведено два больших рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо клинических исследования в параллельных группах по применению топирамата у пациентов с хронической мигренью. В ипытания были включены 306 пациентов (США), у которых использовались критерии Silberstein и Lipton для измененной мигрени. Сопутствующая превентивная терапия мигрени не допускалась и неотложное лечение разрешалось не более чем 4 дня в неделю. В отличие от этого, в европейских исследованиях использовали неотредактированные критерии ICHD-II, больных с намерением проходить лечение было гораздо меньше (n = 59), но процент пациентов с высоким применением неотложного лечения в начале исследования был более чем в два раза выше, чем в испытании, проведенном в США (78 против 37,6%). Целевая дозировка в европейском исследовании также составила 100 мг/сут, но разрешалось гибкое титрование дозы с 50 до 200 мг/сут. Дополнительный прием препаратов был разрешен без каких-либо ограничений, так же как и применение различных медикаментов для профилактического лечения мигрени, за исключением других противоэпилептических средств. Критерии включения и разрешенные препараты для неотложного лечения в исследованиях отличались. В испытании, проведенном в США, по сравнению с исходным, в среднем ежемесячное количество дней мигрени/мигренозных дней за всю двойную слепую фазу было основным критерием оценки, а в европейском трайле изменение среднемесячного числа дней мигрени в конце двойной слепой фазы было главной исходной переменной.
В исследовании, которое проводилось в США, отмечались значимое снижение среднемесячного количества дней мигрени/мигренозных дней (6,4 ± 5,8) по сравнению с плацебо (4,7 ± 6,1, р = 0,010) и среднее уменьшение от начальных данных дней мигрени в месяц (5,6 ± 6,0) по сравнению с плацебо (4,1 ± 6,1, р = 0,032). В европейском испытании наблюдалось уменьшение среднемесячного количества дней мигрени (-3,5 ± 6,3) по сравнению с плацебо (0,2 ± 4,7, р = 0,02). В этом анализе у пациентов при чрезмерном использовании препаратов среднее количество дней мигрени в месяц снизилось на 3,5 ± 7,1 суток, что был значимо в сравнении с плацебо, при применении которого количество дней увеличилось на 0,8 ± 4,8 дня (р = 0,03). Аналогичные данные исследования, которое проводилось в США, по чрезмерному применению препаратов не были доступны, но был проведен вторичный анализ, который показал тенденцию к значимым различиям между группами (р = 0,059). В европейском испытании при применении топирамата уровень ответа по сокращению, по крайней мере, на 50% количества дней мигрени был значительным (22 против 0%, р = 0,012). Однако такого не наблюдалось в исследовании, проведенном в США, в котором уровень сокращения количества дней мигрени/мигренозных дней был менее 25%. Показатели функциональных способностей и качества жизни пациентов отличались в обоих испытаниях, тогда как в общих оценках по HIT-6 и Migraine Specific Questionnaire (MSQ) значимых изменений по сравнению с плацебо не наблюдалось, в европейском исследовании оценка по MIDAS изменилась. Напротив, в испытании, проведенном в США, роль ограничительной и эмоциональной функций доменов MSQ показала значительные различия в пользу топирамата. При оценке неотложного применения препаратов в обоих исследованиях не наблюдались значимые различия по сравнению с плацебо, но удовлетворенность пациентов лечением была больше у тех, кому назначили топирамат, чем у тех, кто получал плацебо.
Таким образом, в ходе исследований было показано, что топирамат в дозировке 100 мг/сут эффективен для лечения хронической мигрени. Доза менее 50 мг/сут также может быть эффективной. Общий эффект от лечения не зависит от чрезмерного употребления медикаментов.
Побочные эффекты при лечении топираматом
Топирамат считается безопасным и хорошо переносимым препаратом для лечения мигрени. Наиболее распространенными побочными явлениями являются парестезии, слабость, отсутствие аппетита и тошнота. Чаще побочные эффекты возникают у пациентов при приеме топирамата в дозе 200 мг, чем у тех, которые получают более низкие дозы. Был проведен обобщенный анализ 758 больных (386 получали 100 мг/сут топирамата, 372 – плацебо). Парестезии – наиболее частый побочный эффект (50,5%), но, как и при большинстве других побочных реакций, более чем у 90% па- циентов они наблюдались в легкой и умеренной степени тяжести. Лечение обычно не требуется, поскольку онемение и покалывание являются самопроходящими, но использование калия может облегчить симптомы. Слабость (второй по распространенности побочный эффект) наблюдалась как у больных группы топирамата, так и контрольной (топирамат – 15%, плацебо – 11,8%). Другие побочные действия – анорексия (топирамат – 14,5%, плацебо – 5,9%), инфекция верхних дыхательных путей (топирамат – 14%, плацебо – 12,6%), тошнота (топирамат – 13,2%, плацебо – 8,9%) и диарея (топирамат – 11,1%, плацебо – 4,3%). Все остальные побочные эффекты были зарегистрированы менее чем у 10% пациентов в группе топирамата.
Обычно побочные явления вследствие приема топирамата возникают в начале лечения на протяжении первых 2 месяцев и часто проходят самостоятельно в течение некоторого времени. Согласно данным больших исследований, побочные эффекты зачастую возникают во время периода титрования препарата. Это позволило предположить, что если у пациента не возникла какая-либо из рассмотренных побочных реакций в течение первого или второго месяца приема топирамата, то, скорее всего, больше и не появится.
В двух исследованиях топирамата при более длительном периоде лечения побочные эффекты были схожи с теми, которые наблюдались в менее длительных исследованиях. Длительное лечение не связано с большим риском для пациента, так как большинство побочных явлений возникают в течение первых 8 недель терапии.
Применение топирамата во время беременности
Безопасность приема топирамата во время беременности в основном не изучена. Только в нескольких исследованиях с небольшими выборками изучали эту проблему в человеческой популяции. Известно, что топирамат проходит через гематоплацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. В экспериментах на животных было установлено, что топирамат оказывает тератогенное влияние на мышей, кроликов и крыс. На молекулярном уровне топирамат ингибирует гистоны дезацетилазы (HDACs) в человеческих клетках. Обычные ингибиторы HDAC имитируют дефекты, связанные с пренатальным воздействием вальпроевой кислоты. В 2007 г. результаты исследования 52 беременных, которые получали топирамат, показали значительное снижение веса плода при рождении. Однако авторы пришли к выводу, что риск для структурных дефектов не был повышен у детей больных, которые получали топирамат во время беременности. Поскольку исследуемая популяция была небольшой, данные не позволяют дать положительное или отрицательное заключение. Следует иметь в виду, что низкий вес при рождении является одним из ожидаемых эффектов ингибитора HDAC. Недавно были представлены данные анализа, проведенного в Великобритании, 178 родившихся живыми детей (в результате 203 беременностей) от матерей, которые забеременели во время приема топирамата. Только 70 из этих пациенток получали противоэпилептическую монотерапию. Уровень больших врожденных пороков развития у этих детей был сопоставим с использованием других противоэпилептических средств (три порока развития у 70 родившихся живыми детей). Уровень возникновения больших врожденных пороков развития при применении политерапии противоэпилептическими препаратами, которая включала топирамат, был выше (особенно в комбинации с вальпроатом).
Поскольку существуют предпосылки тератогенного риска для животных в молекулярных и клинических исследованиях, следует сделать вывод, что оценка безопасности во время беременности требует дальнейшего исследования и лечение не может быть рекомендовано в течение этого периода.
Применение топирамата у детей
Мигрень возникает у 10,6% детей и подростков в возрасте 5-15 лет и у 28% подростков в возрасте 15-19 лет.
В настоящее время не существует препаратов для профилактики мигрени у детей, которые были бы утверждены Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Однако были проведены три рандомизированных контролируемых исследования, которые включали 212 детей и подростков от 6 до 17 лет. Топирамат в дозе 100 мг/сут, но не по 50 мг/сут, значительно уменьшил количество дней мигрени в месяц от исходного уровня по сравнению с плацебо в течение 12-недельной двойной слепой фазы лечения. Эффективные дозы, которые были отмечены в результатах данных испытаний, колебались от 2 до 3 мг/кг в сутки и были значительно ниже, чем дозировки, которые обычно требуются для дополнительной терапии эпилепсии (5-9 мг/кг в сутки) у детей раннего возраста. Безопасность и переносимость была сопоставима с данными по поводу применения препарата во взрослой популяции. Наиболее частыми побочными эффектами у детей являлись уменьшение массы тела (10,2%), анорексия (13%), боли в животе (10,2%), трудности концентрации внимания, сонливость/седация (8,3%) и парестезии (8,3%). Побочные действия имели тенденцию к снижению с течением времени, и уровень отказов от исследования из-за побочных эффектов был очень низким (в диапазоне от 0 до 6,3%). Результаты оценки MIDAS для больных детей и подростков показали значительное уменьшение количества дней отсутствия в школе и улучшение качества жизни этих детей.
Комбинированная терапия в профилактике мигрени
В открытом исследовании при участии 58 пациентов изучали сочетание топирамата с b-адреноблокаторами для лечения мигрени у лиц, ранее устойчивых к терапии (по крайней мере, к двум препаратам для монотерапии). Хотя 62% участников продемонстрировали умеренный ответ на терапию (> снижение частоты на 50%), почти у половины (44%) наблюдался отличный (> 75%) ответ на комбинированную терапию. Тем не менее, 17% пациентов прекратили прием препаратов из-за побочных эффектов, хотя они ранее хорошо переносили оба препарата в качестве монотерапии. Авторы исследования сделали вывод, что применение комбинированной терапии является целесообразным, учитывая дополнительный механизм действия препаратов, в качестве потенциальной стратегии у пациентов с мигренью, резистентной к лечению. В одноцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 73 больных мигренью оценили эффективность амитриптилина и топирамата для профилактики приступов мигрени по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Во всех трех группах (только амитриптилин, только топирамат, амитриптилин и топирамат) снижение частоты, продолжительности и тяжести приступа мигрени было значимым (все переменные р < 0,001). Также отмечалось уменьшение депрессивного состояния и количества потребляемого препарата (обе переменные р < 0,001). Кроме того, у пациентов при монотерапии амитриптилином или комбинированном лечении наблюдалось меньшее количество баллов при оценке уровня депрессии, чем у тех, кто получал монотерапию топираматом. Авторы пришли к выводу, что сочетание амитриптилина и топирамата может быть полезным для лиц с мигренью и сопутствующей депрессией. Хотя комбинация топирамата с другими препаратами для профилактики может быть эффективной в терапии мигрени, резистентной к лечению, необходимы дальнейшие исследования.
Выводы
Существует достаточно научных доказательств того, что топирамат эффективен в снижении частоты приступов мигрени в дозировке 100 мг/сут у пациентов, которые страдают эпизодической мигренью с/без ауры. Топирамат в дозе 100 мг/сут также эффективен для лечения хронической мигрени. Кроме того, может оказывать положительное влияние более низкая доза (50 мг/сут). Общие эффекты от лечения не зависят от чрезмерного применения препаратов для неотложного лечения при хронической мигрени и, таким образом, не следует отменять эти препараты перед началом приема топирамата. Умеренные побочные явления при использовании топирамата, как правило, хорошо переносятся пациентами с мигренью. Была доказана безопасность и эффективность лечения мигрени у детей (в возрасте от 6 до 17 лет). Оценка безопасности во время беременности требует дальнейших исследований. Лечение в этот период не может быть рекомендовано.
Подготовила Станислава Матюха
Наш журнал
в соцсетях:
Мнения экспертов
Шлях до створення Національної програми охорони психічного здоров’я в Україні: 2006–2021 роки
Ирина Пинчук
Міжнародні стандарти у сфері запобігання вживанню наркотиків: початок розмови
Ирина Пинчук
Для чого створювати мобільні мультидисциплінарні команди з психічного здоров’я?
Ирина Пинчук
Депресії при посттравматичному стресовому розладі у дітей та підлітків
Дмитрий Марценковский
Нові виклики для системи психіатричної допомоги дітям і дорослим молодого віку
Игорь Марценковский
Безпрецедентність кризи в українській психіатрії
Ирина Пинчук
Выпуски за 2011 Год
5-3
4-2
2-1
8 (35)
7 (34)
6 (33)
5 (32)
4 (31)
3 (30)
2 (29)
1 (28)
Содержание выпуска 5-3, 2011
Чи буде в Україні надаватися послуга «раннє втручання»?
Актуальные вопросы детской психиатрии
Применение <font face="GreekMathSymbols">a</font>-агонистов в детской психиатрической практике
Терапия аутизма с точки зрения доказательной медицины и клинического опыта
Опыт применения риссета (рисперидона) при лечении шизофрении у подростков
Коморбідна Патологія та супутні проблеми при гіперактивному розладі з дефіцитом уваги
Сучасний протокол допомоги дітям та підліткам з депресією: перспективи його реалізації в Україні
Лечение расстройств пищевого поведения у подростков: прогресс и проблемы
Проблемы детской неврологии
Ботулотоксин типа А (диспорт) в лечении детского церебрального паралича
Руководство по диагностике и терапии эпилепсии
Катамнез дітей, що перенесли судоми в неонатальному періоді
Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической нейропатии
Дети-саванты. Ключи к пониманию природы гениальности
Содержание выпуска 4-2, 2011
«Красной нитью через все, чем я занимаюсь, проходит собственная учеба …»
Инсомния: диагностика и лечение
Комментарий
Когнитивные нарушения: возможно ли предупредить конверсию в болезнь Альцгеймера
Комплексное лечение кохлеовестибулярных пароксизмов на фоне частых гипогликемий у больных сахарным диабетом
Методы диагностики болезни Паркинсона на ранних стадиях
Хроническая головная боль: данные доказательной медицины
Поздняя депрессия: ведение пациентов с сосудистой патологией
Эффекты плацебо в неврологии
Перспективы применения окскарбазепина в клинической практике врача-эпилептолога
Нейропатофизиология эпилептических энцефалопатий и непароксизмальных эпилептических расстройств и принципы их лечения
Hypericum и депрессия
Когнитивный аспект хронической боли
Содержание выпуска 2-1, 2011
«… явные признаки интеграции нейронаук могут напоминать возврат к истокам психиатрии и неврологии, но уже на новом, более высоком методологическом уровне»
Синдром неспокійних ніг в осіб старшого та похилого віку: недооцінений та недолікований «тіньовий» феномен
Болезнь Альцгеймера
Псевдодеменція і деменція: проблеми діагностики та лікування
Расстройства настроения после инсульта: факторы риска развития депрессии
Сосудистая деменция
Влияние церебролизина на когнитивные функции и замедление кЭЭГ у лиц с сосудистой деменцией
Современные представления о болезни Паркинсона: пять новшеств
Леводопа и леводопофобия
Оценка степени выраженности когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона
Эпилепсия в пожилом возрасте
Психодинамічно орієнтована психотерапія пацієнтів з інволюційними психозами
Вегетативные и депрессивные расстройства у лиц с синдромом вегетативной дисфункции
Место растительных природных препаратов при лечении депрессии: эффективность и безопасность
Феномен Антоненко
Содержание выпуска 8 (35), 2011
С юбилеем, «НейроNEWS»!
Всемирный день психического здоровья
Психическое здоровье: усиление борьбы с психическими расстройствами
Мнение эксперта:<br> Психотерапия – важный компонент в лечении психических расстройств
Новое в психиатрии
Новое в эпилептологии
Биполярное аффективное расстройство: диагностика, терапия, профилактика
Нейропсихологія болю
Розлади харчової поведінки у дітей<br> Організація надання кваліфікованої психіатричної допомоги в педіатричному медичному закладі
Когнітивно-поведінкова модель розуміння та терапії обсесивно-компульсивного розладу
Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона
Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона (окончание)
Комментарий
РУКОВОДСТВО по диагностике и лечению болезни Альцгеймера
Распространенность и характеристики недиагностированного БПР у больных с депрессивным эпизодом
Безумец на троне. <br> Штрихи к психопатическому портрету Ивана Грозного
Содержание выпуска 7 (34), 2011
«КПТ не вчить людей «позитивно» думати, вона спрямована на об’єктивне сприйняття реальності, звільнення від ілюзій, помилкових суджень та переконань»
Новое в психиатрии
Современное лечение эпилепсии: сфера применения и эффективность леветирацетама
Новое в эпилептологии
Современные представления о патогенезе болезни Паркинсона
Cтимуляция пластичности и функционального восстановления после инсульта
Рапимиг – «золотой стандарт» триптанов II поколения в терапии мигрени
Расстройства пищевого поведения: психодинамическая концептуализация заболевания
Руководство по диагностике и лечению первичной дистонии
Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона
Альфа-липоевая кислота в лечении нейропатической боли у больных сахарным диабетом
Тяжелая депрессия и трудные для лечения больные депрессией в стационаре: новые возможности терапии
Влияние нейропептидов на функциональное состояние мозга у лиц с церебральной сосудистой патологией
Сумерки идолов.<br> Заметки о клиническом случае Фридриха Ницше
Содержание выпуска 6 (33), 2011
Джон Мэнринг: «Очевидно, что умению проводить эффективные психотерапевтические сессии нельзя научиться исключительно по учебникам…»
Новое в психиатрии
Новое в эпилептологии
Влияние на систему хронобиологии: новые перспективы в терапии депрессии
Новые молекулы в лечении шизофрении
Современные принципы терапии биполярного расстройства
Леветирацетам в лечении эпилепсии
Расстройства пищевого поведения в детском и юношеском возрасте: фокус внимания на соматических последствиях
Ламотриджин и вальпроат в лечении ювенильной миоклонической эпилепсии
Применение венлафаксина у пациенток с большим депрессивным эпизодом в климактерический период
Рекомендации по фармакологическому лечению нейропатической боли
Воздействие гидросмина на слуховые нарушения вследствие вертебробазилярной недостаточности
Место метаболической терапии в лечении кардионеврологических больных
Роль статинов в комплексной терапии хронической ишемии головного мозга
Аторвакор® и вестинорм® в терапии лиц с ишемическим инсультом в вертебробазилярном бассейне
Аутизм изнутри. История Темпл Грэндин.
Содержание выпуска 5 (32), 2011
Медико-соціальна реабілітація дітей-інвалідів в Україні
Молодежное насилие
Мнение эксперта: Влияние марихуаны на мозг и психику человека
Новое в психиатрии
Новое в эпилептологии
Биполярная депрессия: проблемы диагностики и терапии
Окскарбазепин – новые возможности в детской эпилептологии
Лечение депрессии у лиц с сердечно-сосудистой патологией
Новые аспекты в стратегии фармакотерапии эпилепсии
Расстройства пищевого поведения как проблема детской психиатрии
Комбинированная терапия антидепрессантами
Рекомендации по медикаментозному лечению тикозных расстройств
Комбинированное лечение болезни Альцгеймера
Мифы и реалии болезни Достоевского
Содержание выпуска 4 (31), 2011
«Психотерапия и поведенческие интервенции являются очень важными формами помощи детям с РДВГ…»
Есть ли будущее у амитриптилина в Украине?
Женщины и депрессия
Актуальные проблемы современной психиатрии
Новое в психиатрии
Современные принципы ведения пациентов с вестибулярными расстройствами
Новое в эпилептологии
Актуальные вопросы психиатрии и наркологии
Диагностика биполярного аффективного расстройства
Боковой амиотрофический склероз
Депрессии в неврологической практике: проблема выбора антидепрессанта
Практическое руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством (окончание)
Комментарий
Особенности гормонального статуса у девочек с симптоматической эпилепсией
Когда мы, мертвые, пробуждаемся. История болезни Камиллы Клодель
Содержание выпуска 3 (30), 2011
«Альтернативы обучению врачей общей практики основам детской психиатрии не существует»
Мнение эксперта
Новое в психиатрии
Антиконвульсанты в психиатрии
Новое в эпилептологии
ПРИМЕНЕНИЕ ТОПИРАМАТА для профилактики и лечения мигрени
Боковой амиотрофический склероз
Клинический потенциал ницерголина: взгляд фармаколога
Патогенетическая роль амантадина в лечении нейролептического паркинсонизма
Практическое руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством
Эффективность церебролизина в лечении диабетической полинейропатии
Тебантин в лечении пояснично-крестцовых болевых синдромов
Болезнь Альцгеймера: эффективность долгосрочного применения ингибиторов холинэстеразы и мемантина
Мятежный дух живописца. Творчество и болезнь Михаила Врубеля
Содержание выпуска 2 (29), 2011
Уважаемые коллеги!
«Лечение РДВГ – это не только устранение симптомов, но и повышение самооценки, формирование собственного достоинства, чувства собственного «я»
Мнение эксперта
Депрессия: ключевые симптомы, цели и стратегии лечения
Новое в психиатрии
Новое в эпилептологии
Амантадин – нові перспективи
Терапия депрессии у лиц пожилого возраста
Биполярные расстройства: распространенность, медико-социальные последствия, проблемы диагностики
Консультация психиатра
Ранняя диагностика рассеянного склероза
Леводопа – золотой стандарт в терапии болезни Паркинсона
Тревожные расстройства в общесоматической практике
Сенсорные расстройства при рассеянном склерозе и возможности их коррекции
Вселенная Стивена Хокинга
АНКЕТА
Содержание выпуска 1 (28), 2011
Уважаемые коллеги!
«Чем раньше будет проведена интервенция, тем больше шансов, что ребенок с аутизмом максимально приблизится к нормальной траектории психического развития»
Мнение эксперта
Терапевтические возможности лечения рассеянного склероза: новые подходы
Новое в психиатрии
Новое в эпилептологии
Тригеминальная невралгия
Мильгамма композитум в лечении диабетической полинейропатии
Секрети леводопної терапії хвороби Паркінсона
Практические рекомендации по ведению пациентов с депрессией
Фармакотерапия обсессивно-компульсивного расстройства: современные тенденции
Эффективность кветиапина XR в качестве монотерапии депрессии при биполярном аффективном расстройстве
Анонс
Эдгар По. Тоска по смерти
Коротка інструкція для медичного застосування препарату Концерта® Concerta®
Выпуски текущего года
8 (129)
7 (128)
6 (127)
5 (126)
4 (125)
3 (124)
1
2 (123)
1 (122)
Содержание выпуска 8 (129), 2021
Турбота про психічне здоров’я
Символічні події в історії української психіатрії
Ірина Пінчук
Нове в епілептології
Ю. А. Бабкіна
Аналіз економічної ефективності та клінічні аспекти використання протиепілептичних лікарських засобів
В. Й. Мамчур, О. В. Макаренко
Ефективність та безпечність етіопатогенетичної терапії спінальної м’язової атрофії у дорослих пацієнтів
Імуногенність препаратів ботулотоксину: потенційні наслідки та шляхи подолання проблеми
Посттравматичний стресовий розлад
Л. О. Герасименко
Психічні порушення у госпітальних пацієнтів в гострій фазі COVID‑19
А. Асанова, О. Хаустова, О. Чабан, О. Прохорова, M. Кузьмицький, Є. Тимощук, О. Авраменко
Ведення пацієнтів із хворобою Паркінсона: фокус на депресії
Настанови щодо фармакотерапії шизофренії та супутніх психозів
Настанови щодо фармакологічного лікування пацієнтів із деменцією
Німецькі романтики: «Пізнати важко смертному блаженних»
Содержание выпуска 7 (128), 2021
Профілактичні інтервенції у сфері вживання психоактивних речовин: початок актуальної та довготривалої розмови
Нове в епілептології
Ю. А. Бабкіна
Еволюція епілепсії: складні питання нейропсихіатричних розладів
Лікування великого депресивного розладу із симптомами психозу
Основні особливості когнітивних розладів при COVID‑19
М. М. Орос
Фармакологічний профіль та особливості клінічного застосування арипіпразолу
Фармакологічне лікування розладів аутистичного спектра з коморбідними психічними розладами складної структури
І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко
Аналіз психоневрологічних ускладнень та дефіциту вітаміну В12, зумовлених COVID‑19
М. М. Орос, Т. В. Опіярі, М. М. Нодь, А-А. А. Міхальова
Ефективність антидепресивної терапії щодо зменшення проявів тривоги у працюючих пацієнтів із великим депресивним розладом
Хвороба мойя-мойя
Ю. О. Сухоручкін
Настанови щодо оцінювання хронічного болю та ведення пацієнтів із первинним хронічним болем
Клінічні настанови щодо ведення пацієнтів із біполярним афективним розладом
Лорд Байрон: шалений, розпусний і небезпечний
Содержание выпуска 6 (127), 2021
Біполярний афективний розлад
Біполярний афективний розлад (інфографіка)
Нове в епілептології
Ю. А. Бабкіна
Еволюція епілепсії: складні питання нейропсихіатричних розладів
Фармакотерапія нейропатичного болю: особливості дозування та титрування дози
Вплив коронавірусної пандемії на психічне здоров’я та охорону психічного здоров’я дітей і підлітків у Європі
Тетяна Скрипник
Ефективність і безпечність терапії антипсихотиками у високих дозах
Адаптация доказательных стратегий предотвращения самоубийств во время и после пандемии COVID‑19
Лікування тяжкого постгерпетичного свербежу
Порівняльна ефективність протиепілептичних препаратів
Настанови щодо фармакологічної підтримки ранньої моторної реабілітації після гострого ішемічного інсульту
Клінічні настанови щодо ведення пацієнтів із біполярним афективним розладом
Лорд Байрон: шалений, розпусний і небезпечний
Содержание выпуска 5 (126), 2021
Енцефалопатії з розладами загального розвитку (розладами аутистичного спектра), епілептичними нападами і психотичними симптомами
Т.О.Скрипник, Г.В.Макаренко, І.А.Марценковський
Педіатричний делірій: клінічний та генетичний поліморфізм і можливий зв’язок з іншими психічними розладами
Г.В. Макаренко, І.А. Марценковський,
Синдром кільцевої 14-ї хромосоми
В.І. Харитонов, Д.А. Шпаченко, Т.І. Бочарова
Бічний аміотрофічний склероз
Ю.О. Сухоручкін
COVID‑19 і синдром Гієна–Барре: можливі механізми взаємозв’язку
Лобно-скронева лобарна дегенерація
Ю.О. Сухоручкін
Магнітно-резонансна томографія при діагностуванні хвороби Альцгеймера
Ю.О. Сухоручкін
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
Ю.О. Сухоручкін
Тривога та розлади харчової поведінки
М. М. Орос, В. В. Грабар
Альтернативний фармакотерапевтичний підхід до лікування пацієнтів із кататонічною шизофренією
Настанови щодо лікування епілепсії у дорослих і педіатричних пацієнтів
Спінальна м’язова атрофія з пізнім початком
Дослідження перебігу COVID‑19 у пацієнтів із розсіяним склерозом на тлі терапії окрелізумабом
Застосування тівортіну (L-аргініну) в ранньому відновному періоді у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом
І.В. Хубетова, О.О. Колесник, О.І. Ісайкова, О.В. Величко, А.О. Саламаха, І.З. Федорович, І.В. Ревенюк, О.Ю. Малютенко
Сучасні можливості терапії протиепілептичними препаратами
Содержание выпуска 4 (125), 2021
Безпека медичних працівників в умовах пандемії та підтримка психічного здоров’я
Епілепсія: від ранніх уявлень про хворобу до сучасних поглядів
Ю. А. Бабкіна
Антидепресант тразодон: оцінка властивостей та застосування в клінічній практиці
Еволюція епілепсії: складні питання нейропсихіатричних розладів
Хвороба Альцгеймера
COVID‑19 і синдром Гієна–Барре: можливі механізми взаємозв’язку
Хворобо-модифікувальна терапія пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією
Ангедонія як мішень фармакотерапії у пацієнтів із депресією
Профілактика, діагностика та лікування осіб із хворобою Лайма
Рекомендації щодо фармакотерапії розладів тривожного спектра у дорослих
Клінічні настанови щодо ведення пацієнтів із неврологічними проявами COVID‑19
Антонен Арто: лиш довгий пронизливий крик
Содержание выпуска 3 (124), 2021
Хвороба Паркінсона
Академія дитячої інвалідності тепер і в Україні
Епілепсія: від ранніх уявлень про хворобу до сучасних поглядів
Ю. А. Бабкіна
Нові можливості фармакотерапії великого депресивного розладу
Когнітивні порушення, пов’язані з віком: «тиха» епідемія, що загрожує людству
Депресії та когнітивні порушення: можливості комбінованої терапії
С. Г. Бурчинський, Н. Ю. Бачинська
Енцефалопатії з розладами загального розвитку (розладами аутистичного спектра), епілептичними нападами і психотичними симптомами
Т. О. Скрипник, Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський
Порівняння ефективності комбінованої та монотерапії високими дозами у пацієнтів із діабетичною периферичною нейропатією
Фармакотерапія шизофренії: аналіз ефективності та безпеки
Вплив фармакотерапії ін’єкційними препаратами тривалої дії на статус зайнятості пацієнтів із шизофренією
Лікування резистентного до терапії генералізованого тривожного розладу
Нікола Тесла: одержимий Прометей
Содержание выпуска 1, 2021
Здоровий сон — здорове старіння
Синдром обструктивного апное та інші порушення дихання уві сні у дорослих пацієнтів
А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк
Особливості фармакотерапії епілепсії у пацієнтів літнього віку
Ю. А. Бабкіна
Сучасні погляди на лікування епілепсії у пацієнтів із цереброваскулярними та серцево-судинними захворюваннями
Л. Б. Мар’єнко
Сучасні можливості вдосконалення терапії хвороби Паркінсона
Потенційні патологічні механізми тривожних розладів в осіб похилого віку
Нейропсихіатричні симптоми в осіб похилого віку з деменцією в умовах пандемії COVID‑19: шляхи подолання проблеми
Потенційна роль мемантину в профілактиці та лікуванні COVID‑19
Рекомендації щодо ведення пацієнтів із судинними когнітивними порушеннями
Нові підходи до комбінованої фармакотерапії деменції
С.Г. Бурчинський
Магнітно-резонансна томографія при діагностуванні хвороби Альцгеймера
Ю.О. Сухоручкін
Содержание выпуска 2 (123), 2021
Загострення проблем психічного здоров’я дітей і підлітків в умовах пандемії COVID‑19
Як піклуватися про себе в складні часи: розв’язання власних проблем
Новое в эпилептологии
Ю.А. Бабкина
Вітчизняна епілептологія: професійні досягнення та міжнародне визнання
Психогенні неепілептичні напади
Атипові антипсихотики для лікування пацієнтів із біполярною депресією
Фокальна епілепсія з «інсулярним» відтінком
М. М. Орос, Т. В. Опіярі, Д. І. Біляк, Л. В. Луців
Діагностування та лікування хвороби Паркінсона
Подолання зниження емоційного сприйняття та реагування у пацієнтів із неадекватною відповіддю на терапію антидепресантами
Мігрень у педіатричних пацієнтів
Корекція якості сну і когнітивних функцій у пацієнтів із порушенням мозкового кровообігу
Микола Хвильовий: шлях безумної подорожі
Содержание выпуска 1 (122), 2021
Діагностика загальних причин запаморочення на первинній ланці
Психічне здоров’я і COVID‑19
Новое в эпилептологии
Ю.А. Бабкина
Вітчизняна епілептологія: професійні досягнення та міжнародне визнання
Педіатричний делірій: клінічний та генетичний поліморфізм і можливий зв’язок з іншими психічними розладами
Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський
Ефективність антидепресивної терапії у пацієнтів із великим депресивним розладом, які зазнали психологічної травми
Ефективність тривалої терапії антиоксидантом із властивостями скевенджера у пацієнтів із бічним аміоторофічним склерозом
Комбінована терапія антипсихотиками: pro et contra
О. О. Хаустова, Д. О. Ассонов
Настанови щодо лікування пацієнтів із резистентним до терапії біполярним афективним розладом
Протиепілептичні препарати для лікування фокальних та генералізованих нападів у дорослих пацієнтів з епілепсією

warc-identified-content-language: rus,ukr

label: bg

label: uk


content:
Череванский В. П.	Хронология событий в ходе борьбы России с татаро-монголами. — СПб.: Государственная Типография, 1898.— 42 с.
Сводная хронологическая таблица собранных автором сведений, изданная в виде брошюры с примечаниями.
рубрика: Отечественная история
Чечулин Н. Д.	Внешняя политика России в начале царствования Екатерины II. 1762-1774. — СПб.: Тип. Главного Управления Уделов, 1896.— 488 с.
рубрика: Отечественная история
Чечулин Н. Д.	Города Московского государства в XVI веке. — СПб.: Тип. И.Н. Скороходова, 1889.— 353 с.
Документальное исследование социума и экономики русских городов – одна из первых работ Н.Д. Чечулина, основоположника отечественного исторического источниковедения. по словам Ключевского эта работа восполняет «заметный пробел в русской исторической литературе».
рубрика: Отечественная история
Чечулин Н. Д.	Города московского государства в XVI веке. — СПб.: Тип. И.Н. Скороходова, 1889.— 359 с.
В предлагаемом исследовании автор изучает положение городов Московского государства в XVI веке как факторов культурно-экономической жизни: определяет состав населения, занятия представителей каждого сословия, их повинности, указывает особенности городских поселений в разных областях тогдашней России и т.д. Источником настоящего труда послужили для автора писцовые книги.
рубрика: Отечественная история
Чечулин Н. Д.	Государи из Дома Романовых 1613-1913: В 2 т. — М.: Тип. Т-ва И.Д. Сытина, 1913.
рубрика: Отечественная история
Чечулин Н. Д.	Очерки по истории русских финансов в царствование Екатерины II. — СПб.: Сенатская тип., 1906.— 386 с.
Беспристрастно исследовав состояние государственных финансов и экономическую политику правительства во времена екатериниского царствования, автор с неопровержимыми фактами в руках доказывает, что «Век Екатерины», во всяком случае по денежной части, был вовсе не таким «золотым», как представляется позднейшим поколениям.
рубрика: Отечественная история
Чечулин Н. Д.	Русское провинциальное общество во второй половине XVIII века. — СПб.: Тип. В.С. Балашева, 1889.— 121 с.
рубрика: Отечественная история
Чин поставления на великое княжество князя Димитрия Иоанновича, внука великого князя Иоанна III Васильевича. — СПб.: Тип. А. Траншеля, 1865.— 22 с.
4 февраля 1498 г. в московской соборной церкви Успения великий князь Иван Васильевич торжественно венчал на великое княжество своего внука Дмитрия Ивановича. В настоящей брошюре публикуется чин поставления на великое княжество, замечательный по некоторым любопытным подробностям, опущенным в прежних изданиях. Чин взят из рукописного сборника XVI столетия, принадлежавшего новгородской Софийской библиотеке. Как дополнение к нему представлен тот же чин по рукописи Императорской публичной библиотеки.
рубрика: Отечественная история
Чистович И. А.	Историческая записка о Совете в царствование Императрицы Екатерины II. — СПб.: Тип. Второго Отделения Собственной Е.И.В. Канцелярии, 1870.— 74 с.
Историческая справка о деятельности Совета, подготовленная в период работы автора над систематическим описанием архива Государственного совета. Содержит также краткое описание основных разделов опубликованного ранее полного собрания архивных документов.
рубрика: Отечественная история
Чистович Я.	История первых медицинских школ в России. — СПб.: Тип. Якова Трея, 1883.— 1040 с.
рубрика: Отечественная история
1 2
Библиотека Энциклопедия Проекты Исторические галереи
Алфавитный каталог Тематический каталог Энциклопедии и словари Новое в библиотеке Наши рекомендации Журнальный зал Атласы
Политическая история исламского мира Военная история России Русская философия Российский архив Лекционный зал Карты и атласы Русская фотография Историческая иллюстрация

warc-type: conversion

warc-identified-content-language: rus

content-type: text/plain

label: ru


content:
По поводу причин удаления объявления, снятия бана, удаления из черного списка, проблем с публикацией сообщений и объявлений, забытых паролей и т. д. свяжитесь пожалуйста с техподдержкой в WhatsApp +79141017942 или по тел. 219-777.
Объявления не удаляются и не редактируются по просьбе автора.
Просим не отправлять одну и ту же жалобу повторно.
Все жалобы рассматриваются (в течение одного рабочего дня), но мы не сможем связаться с каждым пользователем и сообщить решение по жалобе. Для того чтобы узнать решение по жалобе, свяжитесь пожалуйста с техподдержкой.
Поддержка пользователей:
Обратная связь
moderator@yaknet.com
ООО «Интернет Медиа Сервис», 2021
Поддержка: Режим работы
пн-пт: 9:00 до 00:00
сб-вс: 9:00 до 18:00
Посещаемость
Юридическая информация
Реклама
Вакансии
О нас
Контакты
Права на зарегистрированные товарные знаки "Ykt" и "Ykt.Ru" принадлежат сети Ykt.Ru. 677018, РС(Я), г. Якутск, Глухой переулок, 2/1
Обратная связь
Отправить
Техподдержка: +7 (4112) 219-777 +7 (914) 101-79-42
Спасибо за обращение!
Проверим в течение одного рабочего дня. Чтобы узнать о решении дождитесь обратной связи или обратитесь в техподдержку:

warc-identified-content-language: rus,eng


content:
Категория: Рецепты , Бутерброды, канапе, сэндвичи, тарталетки , Пасты, паштеты и массы , Молочные блюда , Творожные блюда
← Предыдущий рецепт
Следующий рецепт →
Ингредиенты
100 г моркови
100 г творога
30 г сливочного масла
соль
сахар
1 ч. ложка пшеничной муки
хлеб
Способ приготовления
Морковь вымыть, очистить от кожицы и мелко натереть. Сливочное масло разогреть на сковороде и спассеровать в нём муку, затем положить в масло тёртую морковь, накрыть сковороду крышкой и тушить всё вместе на медленном огне в течение 10-15 минут, периодически помешивая, чтобы морковь не пригорела. Когда морковь станет мягкой, снять сковороду с огня.
Охлаждённую морковь смешать с творогом, всё хорошо растереть, посолить и подсластить. Готовой массой смазать ломтики хлеба.
Рекомендации
О рекомендациях и противопоказаниях к употреблению моркови, сливочного масла и сахара читайте в статьях "Сахар", "Масло сливочное" и "Морковь".


content: Вы должны включить JavaScript в вашем браузере, чтобы использовать функциональные возможности этого сайта.


content: Brent Total Urals Венесуэла Владимир Путин Газпром Госдума ЕС Казахстан Китай ЛУКОЙЛ МЭА Минфин Минэнерго Москва НПЗ ОПЕК Россия США Саудовская Аравия Северный поток Украина Ямал бензин нефтепровод нефтепродукты пошлины танкер терминал цены на нефть


content:
Все материалы на данном сайте взяты из открытых источников - имеют обратную ссылку на материал в интернете или присланы посетителями сайта и предоставляются исключительно в ознакомительных целях. Права на материалы принадлежат их владельцам. Администрация сайта ответственности за содержание материала не несет. Если Вы обнаружили на нашем сайте материалы, которые нарушают авторские права, принадлежащие Вам, Вашей компании или организации, пожалуйста, сообщите нам.
Свяжитесь с нами: mail@olivin-tm.ru
Недавнее
Пирог с коричными яблоками и безе
Кулинария 03.12.2021
Запечённые куриные ножки
Кулинария 02.12.2021
Печенье на сметане с ореховой начинкой
Кулинария 02.12.2021
Куриные крылышки на шпажках
Кулинария 02.12.2021
Мы в соц сетях
instagram
facebook
twitter
Главная
Карта сайта
О сайте
Обратная связь
ФОРУМ
© Женский портал онлайн журнал, предназначенный для стильных, модных представительниц прекрасного пола
БОЛЬШЕ ИСТОРИЙ
Маковый бисквит
Кулинария 26.09.2019
Неблагоприятные дни в январе 2021 года для метеочувствительных людей: таблица по...
Здоровье 04.06.2020
Эмили Ратаковски вышла в свет в неудачной юбке
Мода 28.09.2018
Free WordPress Themes, Free Android Games
'); var formated_str = arr_splits[i].replace(/\surl\(\'(?!data\:)/gi, function regex_function(str) { return ' url(\'' + dir_path + '/' + str.replace(/url\(\'/gi, '').replace(/^\s+|\s+$/gm,''); }); splited_css += ""; } var td_theme_css = jQuery('link#td-theme-css'); if (td_theme_css.length) { td_theme_css.after(splited_css); } } }); } })();

annotation: short_sentences header footer

label: es


content:
— ты потратила много времени, что бы научить его принимать душ ежедневно, а теперь он залезает в ванну сам 2 раза в день, особенно любит мыться вечером, перед походом в бар чисто мужской компанией;
— он стал часто обновлять свой гардероб и появилось желание вообще сменить стиль одежды, а на его полочке в ванной комнате стоит ультра модный одеколон, который он купил без согласования с тобой;
— он вдруг стал активно следить за своей фигурой, приобрел абонемент в спорт зал, сел на диету и каждый день, стоя перед зеркалом, рассматривает свое тело на предмет рельефа мышц.
Изменение баланса значимости
2. Так же признаком мужской измены будет изменение его отношения к тебе.
— Раньше он был неуверен в себе, всегда ревновал тебя ко всем, когда ты задерживалась на работе, названивал и устраивал скандал. Теперь ему все равно, во сколько ты приходишь, с кем ты проводила время. Либо все наоборот: не ревнивый раньше и уважающий твою свободу, стал ревнивцем и начал ограничивать тебя во всем, устраивая истерики и сцены ревности на пустом месте;
— Раньше ему нравилось все, что ты делаешь, как ты выглядишь, как ты готовишь, твои обязанности по дому, его все устраивало. Теперь же он стал ко всему придираться — и еда пересолена, и юбка не идет, и цвет волос ему надоел, и забыла посуду помыть. Или же наоборот, твой всегда строгий муж вдруг стал таким нежным, чутким, любящим, стал засыпать тебя подарками, комплиментами, которые раньше ты слышала 4 раза в год — на др, на новый год, на годовщину свадьбы, на 8 марта.
3. Отвечаем на вопрос: как понять что мужчина изменяет? Он стал очень много времени уделять работе — постоянные переговоры, совещания, срочная работа. При чем в такие моменты ему либо очень сложно дозвониться, либо ты просто услышишь резкое — я занят, перезвоню потом. Либо его работа была связана с командировками и их стало вдруг в 2 раза больше, чем было. Либо командировок не было вообще, а теперь они появились. при этом ему часто не везет с билетами и возвращается он домой под утро, проведя в очередной командировке лишнюю ночь.
Скрытность и дела
4. Как понять что мужчина изменяет? У него появилась коллега по работе или закадычная подруга, с которой он тебя знакомить не собирается, но зато всегда подвозит ее с работы, по вечерам пьет кофе или спиртное и с которой по его словам у них чисто дружеские или чисто деловые отноешния.
5. Он перестал тебя брать на мега пати в кругу его друзей, куда до этого вы всегда ходили вместе. при этом, если ты пытаешься обсудить этот момент с его друзьями, они стараются перевести тему разговора, это еще один из признаков мужской измены.
6. Раньше он спокойно оставлял свой телефон где попало, теперь же телефон лежит всегда у него в кармане, ему падают вечно какие-то смс, раздаются звонки, и он каждый раз нервно набирает ответ на смс, либо идет общаться в другую комнату, сетуя на звонок с работы.
7. Вдруг он стал играть в компьютерные игры, аська, чат, форум, виртуальное общение, весь спектр виртуального общения используется им по максимуму. А стоит тебе только подойти к нему, как все сворачивается и он рассматривает какую-нибудь папку на рабочем столе. Любая попытка зайти в его компьютер — и ты видишь везде одни пароли.
8. Секс стал редким, однообразным и не ярким. Позы стали одинаковыми, эмоции потухли. Либо наоборот мужчина стал заядлым экспериментатором, переворачивая тебя в те позы, которые вами раньше ни разу не использовались — это тоже признак мужской измены.
9. По состоянию бюджета: его траты стали значительнее, особенно в периоды всеобщих праздников. При этом совершенно непонятно, на что он тратит заработанные деньги.
10. При обсуждении с вашими общими друзьями мест отдыха, твой мужчина совершенно случайно оказался знакотом всех природных отелей, услуг, которые они предоставляют, стоимости номеров и так далее.
11. В его машине часто оказываются забытые кем-то вещи, пассажирское сиденье всегда настроено не так, как привыкли вы. В машине вы находите чьи-то волосы другой длины, явно не мужские, а так же какой-то новый запах в салоне. Счетчик километража за неделю не похож на работника, безвылазно сидящего в офисе всю неделю.
Предыдущая запись
Любвиобильный Рак
Следующая запись
Аромат и привлекательность нашего тела
Оставить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий
Отправляя сообщение, Вы подтверждаете своё согласие на сбор и обработку Ваших персональных данных. Политика конфиденциальности


content:
«Показания электросчетчика, шашлык и грядки. Помни, дачник, в таком порядке»: в такой достаточно шутливой форме энергетики напомнили о необходимости своевременной передачи показаний приборов учета и оплаты электроэнергии.
Перед дачным сезоном и периодом отпусков в АО «Петербургская сбытовая компания» и АО «ЕИРЦ Петроэлектросбыт» призвали абонентов не откладывать показания и оплату электроэнергии.
Как пояснили в пресс-службе АО «Петербургская сбытовая компания», абонентам-дачникам рекомендуется ежемесячно передавать актуальные показания электросчетчика в загородном доме и своевременно оплачивать счета, чтобы избежать накопления задолженности и применения мер по ее взысканию.
Тем, кто на длительное время покидает свою городскую квартиру, советуют снять последние показания электросчетчика и передавайте их ежемесячно в период отсутствия, чтобы по возвращении избежать рутинной процедуры перерасчета.
Напомним, что передать показания и оплатить электроэнергию в Личном кабинете и мобильном приложении «ПСК/ПЭС», которое можно скачать в AppStore и GooglePlay.
«Это позволяет, не отвлекаясь от дачных забот или отдыха, всего за пару минут выполнить все необходимые манипуляции в любом месте, где есть доступ к интернету», – добавили в пресс-службе АО «Петербургская сбытовая компания».
Не пропустите
На электронные счета за свет перешли 130 тысяч жителей Петербурга и Ленобласти
Отметим, если показания не передаются, то согласно действующему законодательству расчет производится по среднему объему потребления или по нормативу, даже если потребление электроэнергии не производится.
Фото: Пресс-служба АО «Петербургская сбытовая компания»
Новости СМИ2
Показать больше
Объясняем, что происходит в Ленобласти и за ее пределами в Одноклассниках. Подписаться
Лента
Популярное
Сегодня, 06:58
В пятницу ленинградцев ожидает снег и мороз
Сегодня, 06:43
Ночью пятницы в Валданицах горел частный дом
Сегодня, 06:21
Кабмин поручил выделить 6 млрд рублей на выплаты на детей 4-7 лет
Сегодня, 06:03
Стали известны причины выживания бактерий в Антарктиде
Сегодня, 05:58
Эксперты спрогнозировали инфляцию свыше 8% по итогам 2021 года
Все новости
02 декабря, 18:03
Поскользнулся, упал, очнулся – гипс: как получить компенсацию за травму в гололед
02 декабря, 12:56
Наперегонки с законом: как в молодых городах Ленобласти продавцы недвижимости от налогов скрыться пытаются
02 декабря, 09:55
Госсовет 2.0: Александр Дрозденко – единственный губернатор СЗФО с политической устойчивостью в «зелёной зоне»
Сегодня, 00:52
Ученые предупредили, что переболевшие ковидом не защищены от омикрон-штамма
02 декабря, 10:04
Первый этап ремонта Голландской улицы в Янино-1 подошел к концу
Мнение эксперта
Здравый смысл и экономическая целесообразность победят пещерные попытки мешать развитию сотрудничества России и Германии. Потому что германская экономика, экономика Объединенной Европы не может дальше развиваться без поставок. Мы связаны "Северным потоком-2" на десятилетия. И наши германские коллеги это прекрасно понимают.
Сергей Перминов
Сенатор от Ленинградской области, заместитель секретаря Генсовета партии "Единая Россия"
Фото дня
Фото месяца: ноябрь в Ленинградской области глазами фотографа Валентина Илюшина
Госсовет 2.0: Александр Дрозденко – единственный губернатор СЗФО с политической устойчивостью в «зелёной зоне»
Наперегонки с законом: как в молодых городах Ленобласти продавцы недвижимости от налогов скрыться пытаются
Поскользнулся, упал, очнулся – гипс: как получить компенсацию за травму в гололед
Новости СМИ2
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-50579 от 9 июля 2012 г., выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).


content:
новостирасследованияOM TVcпецпроекты О насСоцсетиРекламодателямНовостиРасследованияОтвечаемOM TVСпецпроекты
поиск меню соцсети
02.11.2020 16:16
Используемые при коронавирусе препараты подорожали на 20−40%. Это следствие дефицита лекарств
Фото: Артем Геодакян / ТАСС
Издание «Фармацевтический вестник» и аналитическая компания AlphaRM проанализировали закупочные и розничные цены в России на основные противовирусные препараты от гриппа и ОРВИ за девять месяцев 2020 года. Результаты исследования есть в распоряжении «Открытых медиа».
Сильнее всего выросли средние розничные цены на препараты, которые используются при лечении коронавирусной инфекции:
«Тилорам» +42%
«Ингавирин» +34%
«Арпефлю» +29%
«Арбидол» +22%
«Триазавирин» +15%
«Кагоцел» +12%
Действующее вещество «Арбидола» и «Арпефлю» — умифеновир — включено в официальные рекомендации министерства здравоохранения для врачей по лечению COVID-19, но эффективность этих препаратов не доказана.
Остальные лекарства не вошли в последние рекомендации ведомства, но некоторые из них присутствовали в более ранних версиях. Так, ещё весной Минздрав рекомендовал использовать тилорон (действующее вещество препарата «Тилорам») для борьбы с коронавирусом. А «Кагоцел» был включен в рекомендации департамента здравоохранения Москвы, за что чиновников раскритиковали врачи.
«Ингавирин» не попадал в рекомендации, но в начале эпидемии препарат рекламировался как средство от COVID-19. Как пишет «Русская служба Би-би-си», лекарство до сих пор назначают врачи пациентам с подтверждённым коронавирусом. А триазавирин (действующее вещество одноимённого препарата) рекомендовал директор Института органического синтеза Уральского отделения РАН Валерий Чарушин. По его словам, лекарство показало свою эффективность в ходе испытаний в Китае.
Объём продаж всех противовирусных лекарств за восемь месяцев 2020 года вырос на 51%, говорится в исследовании «Фармацевтического вестника» и AlphaRM. Быстрее росли «Арбидол» (+70%), «Терафлю» (+43%; в состав препарата входит парацетамол, которым Минздрав рекомендует сбивать температуру при коронавирусе) и «Ингавирин» (+22%).
Рост цен объясняется дефицитом лекарств, полагает директор головного офиса «Гармонии здоровья» Сергей Мещан. Председатель Ассоциации развития фармацевтической отрасли «Аптечное дело» Анастасия Филиппова добавляет, что рост цен связан и с падением курса рубля. «Основное звено, на которое надо смотреть в этой ситуации, — это дистрибьюторы, потому что они видят повышенный или пониженный спрос и играют на рыночной ситуации, повышают или понижают цену», — сказал «Открытым медиа» генеральный директор аналитической компании DSM Group Сергей Шуляк.
Дефицит связан с ажиотажным спросом на препараты от коронавируса как минимум в нескольких регионах страны.
Другая возможная причина дефицита — система маркировки, которая начала действовать с 1 июля 2020 года, но пока работает со сбоями. В этой связи систему перевели на уведомительный порядок работы. 29 октября дефицит препаратов обсуждали на совещании с участием фармкомпаний и заместителя министра промышленности и торговли Сергея Цыба. «Мы дали всем производителям задание скорректировать производственные планы, и они уже увеличили выпуск практически по всей номенклатуре противовирусных препаратов и антибиотиков», — сказал Цыб по итогам встречи.
Дистрибьюторы лекарств «Протек», «Пульс» и «Катрен» на встрече заявили, что из-за проблем с системой маркировки не смогли поставить в аптеки препараты на общую сумму более 8 млрд рублей. Об этом «Открытым медиа» рассказали два участника совещания. Ранее фармкомпании жаловались, что не смогли поставить 40 млн упаковок лекарств, не уточняя их стоимости. «Доля маркированных лекарств в рынке не превышает 10%, поэтому введение маркировки не может приводить к дефициту лекарств», — заявили «Открытым медиа» в пресс-службе оператора системы маркировки — Центре развития передовых технологий.
В письменном ответе ЦРПТ отмечается, что оценка в 8 млрд рублей кажется завышенной, но если считать её корректной, то это составляет всего 8,5% от объёма коммерческого рынка лекарств в стране (по оценке DSM Group, в октябре 2019 года объём рынка составил 93,4 млрд рублей).
04.08.2021
Депутаты от КПРФ провели в Москве несогласованную серию пикетов в поддержку Грудинина. Полиция им не помешала
Эксклюзив
04.08.2021
Журналисты «Открытых медиа» оспорили в столичном суде решение Минюста о признании их иностранными агентами

annotation: header footer


content:
Для многих перетягивание каната воспринимается как детская забава. Но достаточно давно это силовое упражнение – самостоятельная спортивная дисциплина со своими правилами. Целью такого вида состязаний является развитие силы, ловкости и выносливости, а также воспитания командного духа и сплоченности коллектива.
06 ноября 2021 состоялись соревнования по перетягиванию каната среди трудовых коллективов подразделений Уренгойского газопромыслового управления в зачет XXI Спартакиады. В соревнованиях приняли участие 8 команд.
В ходе упорной борьбы и сложном противостоянии были определены сильнейшие. Места распределились следующим образом:


content: Opti всегда на стороне человека, радости и постоянного развития. Мы наслаждаемся движением вперед, каждой его минутой, поэтому вдохновляем других делать так же.

warc-identified-content-language: rus,eng,ukr


content:
Компания Золотник Арбат скупает любые ценные, ювелирные и старинные вещи по самым высоким расценкам. Если вдруг у Вас имеется необходимость в срочных денежных средствах или некие украшения Вам не нравятся, Вы знаете куда приходить. На онлайн портале zolotnikarbat.ru можно прислать фотки Вашего изделия для предварительной его расценки. Окончательная стоимость озвучивается нашими специалистами при личной встрече, запишитесь на неё уже сегодня.
Смотрите подробнее о нашем ломбарде на странице продать картину в москве и позвоните нам. Наш комиссионный магазин также имеет огромный выбор для Ваших покупок. Это: драгоценные камни, золото, бриллианты, ювелирные украшения, швейцарские часы, антиквариат, старинные монеты, картины, самовары, бронза, фарфор и многое другое. Заходите в наш каталог и выбирайте предметы старины или драгоценности.
По запросу скупка швейцарских часов Вам поможет наш ломбард. Мы находимся в самом центре столицы, что очень комфортно для наших клиентов. Если Вы не знали, где возможно сдать серебро в скупку или ещё не делали этого, то обращайтесь. Наши специалисты на сайте zolotnikarbat.ru имеют большой опыт в этой сфере и за считанные часы могут определить настоящую цену любого изделия, принимая во внимание его состояние и фирму.
Позвоните по телефону +7(968)367-98-88 и мы ответим на все оставшиеся вопросы. Наш точный адрес: Россия, г. Москва, ул. Арбат, д. 36/2. Вход со стороны Арбата, в здании мы заняли первый и второй этажи. У нас есть персональная бесплатная парковка, время въезда на которую Вы сможете обговорить по указанному телефону.
Если вам понравились зимние угги, вы стремитесь к тому, чтобы нога была всегда в уюте, на uggs-russia.ru доступно на самом деле много разных моделей. Угги сейчас предпочитают приобретать и мужчины, и женщины.


content: Outdoor.ru – специализированный портал, посвящённый наружной рекламе. На Outdoor.ru регулярно публикуются отраслевые новости, исследования и обзоры прессы.


content:
Представительный орган муниципалитета Пакша на своем заседании, проведённом 21 мая 2014 года, решением № 61/2014(V.21.) Kt. принял решение о реализации Проекта электромобильности Пакша (PEM). Одним из основных этапов этого стало начало реализации проекта «Proteus», который осуществляется в рамках программы ELENA (European Local Energy Assistance) по оказанию помощи в области энергетики при поддержке Комиссии Европейского Союза и осуществляемой под руководством Европейского банка развития (EIB). Цель проекта «Protheus» – обеспечить электромобильность, построить связанную с этим микрорегиональную сеть производства, хранения и распределения электроэнергии (smart grid) для города Пакш и близлежащих населённых пунктов. Целью проекта является улучшение качества воздуха, экономия ископаемого топлива и эффективное управление общественным транспортным парком, то есть в общей сложности создание более живой, современной среды, приспособленной к потребностям XXI века. В рамках этого проекта основное внимание уделяется сокращению выбросов CO2, чего город стремится достичь посредством электрификации общественного транспорта и пассажирских перевозок.
Одним из основных этапов реализации проекта «Protheus» была необходимость создания независимой компании для обеспечения организации местного общественного транспорта и выполнения транспортных задач по вышеуказанным направлениям.
Общество с ограниченной ответственностью «Пакшская транспортная компания» (Paksi Közlekedési Korlátolt Felelősségű Társaság) было основано на основании решения, принятого на заседании муниципального совета 23 января 2020 года, мэром Пакша Пэтэром Сабо. Текст предложения, протокол заседания депутатского собрания и выдержка из решения также доступны на сайте муниципалитета и могут быть напрямую загружены с указанных выше сайтов. Бизнес-план нашей компании был обсуждён 12 февраля 2020 года, а устав компании был рассмотрен 11 марта 2020 года.
Посредством создания компании муниципалитет стремится к высокому уровню организации и обеспечения местного общественного транспорта в своей сфере компетенции. Городское руководство намеревается значительно повысить качество обслуживания, эксплуатируя парк электробусов, с интеграцией в сеть общественного транспорта ранее забытых районов и увеличением частоты рейсов. С этой целью город ранее поручил провести исследование Дорожно-транспортному институту, которое было использовано для разработки услуг, предоставляемых нашей компанией.
22 декабря 2020 года Департамент надзора за рынком и правами пассажиров Министерства инноваций и технологий утвердил Регламент бизнес-процесса Компании, который вступил в силу 1 января 2021 года.
В конце декабря 2020 года по всему городу были размещены знаки новых остановок. После завершения декабрьской тестовой эксплуатации, в январе были запущены бесплатные рекламные рейсы для знакомства горожан с новыми транспортными средствами и маршрутами.
В понедельник, 1 февраля 2021 года после рекламного периода наша компания начала свою деятельность по организации перевозок и обслуживанию населения. С этого дня все местные рейсы в городе обслуживаются нашей компанией; наша компания перевозит пассажиров по расписанию, а услугами можно воспользоваться посредством покупки одноразовых и проездных билетов, выпущенных нами. Благодаря этому по улицам Пакша на всех местных маршрутах курсируют только полностью электрические автобусы без выбросов CO2.
Компания Paksi Közlekedési Kft. в настоящее время работает над подбором и закупкой систем информационных технологий для организации перевозок и предоставления высококачественных услуг, а также над организацией обеспечения актуальной информации для пассажиров в режиме реального времени.

warc-identified-content-language: rus,hun,eng


content:
Песик, которого живодеры подвешивали за задние лапы, теперь живет в Лас-Вегасе. Об этом рассказала волонтер фонда "Верный хвостик" Марина Землянская.
История этого пса очень тяжела. Его нашли у подъезда в Волжске, когда животное забилось в угол. По словам ветеринаров, малыша подвешивали за задние лапки, а затем чем-то облили голову.
Задние лапки пришлось ампутировать, а после этого началось восстановление. Малыша назвал Гари, но по-доброму звали Гарик. После всего пережитого у малыша появились желающие стать хозяином. Его ждали в Лас-Вегасе два месяца, но когда появилась возможность отправить Гарика в новую семью, то волонтеры сразу так и поступили.
По словам Марины, по этому случаю работала прокуратура.
—Мы писали заявления и в полицию, и в прокуратуру, однако найти виновных так и не удалось. Неизвестно, как бы сложилась судьба щенка, если бы его не нашли люди уже с травмами. Благо сейчас малыш счастлив как никогда.
Напомним, что ранее мы рассказывали о том, как собаку в Марий Эл выкинули выживать на кладбище.
О каких чудесных спасениях знаете вы? Ответ оставляйте в комментарии.
Кстати!
Вы стали свидетелем ЧП? Сообщите об этом редакции pg12.ru. Звоните 31-40-60, оставляйте сообщение на сайте в разделе «Добавить новость» или присылайте в группу «ВКонтакте». Тот, чья информация станет поводом для новости, получит гонорар
Кроме того, подписывайтесь на наш канал в Telegram, чтобы первыми узнавать о главных новостях и важнейших событиях дня. И подписывайтесь на канал Дзен.
Ранее:
В Йошкар-Оле щенки, которые четыре дня жили на морозе среди своих мертвых братьев, выкарабкались и ищут дом